Яркие научные события в онкологии в 2020 году
Автор: Алексей Тихонов, сотрудник Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН
2020 год ознаменовался большим количеством ярких событий в области онкологии, и в данном материале хотелось бы осветить ряд открытий, которые, на мой взгляд, как могут приблизить нас к более детальному пониманию биологии рака, так и изменить в будущем подходы к диагностике и лечению онкологических заболеваний. Не претендую на исчерпывающее представление всех достижений, хочу лишь отметить несколько интересных и перспективных, с моей точки зрения, исследований.
Малоинвазивная диагностика рака по анализу крови
Из-за пандемии большинство крупнейших онкологических конференций проходили в онлайн формате, и это несомненное преимущество позволило сразу узнать и оценить представленные на них исследования.
Так, в апреле на ежегодной встрече Американской ассоциации исследований рака AACR 2020 были представлены два ярких исследования, посвящённые минимально-инвазивному определению циркулирующих биомаркеров в крови, что может быть потенциально полезно для ранней диагностики рака. Так, в проспективном исследовании 10 тысяч женщин с помощью теста DETECT-A (анализ 16 генов и 9 белков) было показано, что анализ крови может выявить рак у женщин, у которых не было рака в анамнезе и у которых не было симптомов. Было выявлено 26 случаев рака в 10 органах, при этом 17 случаев были диагностированы на ранней стадии заболевания. Во втором исследовании, профинансированном компанией GRAIL, авторы, используя разработанный ими малоинвазивный тест, основанный на определении паттерна метилирования циркулирующей ДНК, показали, что такой подход способен выявлять рак со специфичностью более 99%, а также успешно определять локализацию опухоли в когорте людей с высоким риском развития рака, но без симптомов. Однако чувствительность теста была невысока и составляла около 50%, то есть порядка половины результатов была ложно отрицательна.
Цель — KRAS G12C
Одним из ярких событий последних лет стало успешное применение низкомолекулярных ингибиторов, направленных на мутацию G12C гена KRAS у онкологических больных. Это мутация чаще всего встречается у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (~13%), и в этом году были опубликованы результаты клинического исследования I фазы CodeBreaK100, в котором исследовались эффективность и профиль безопасности Sotorasib, ингибитора KRAS G12C.
В исследование было включено 129 пациентов с различными метастатическими солидными опухолями, получивших к моменту включения в среднем 3 линии терапии. 32,2% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) имели подтвержденный ответ, и у 88,1% наблюдался контроль болезни в течение нескольких месяцев или более, что привело к медианной выживаемости без прогрессирования равной 6,3 месяца. Точно так же для большинства пациентов в подгруппе колоректального рака контроль болезни наблюдался у 73% пациентов, с медианной выживаемостью без прогрессирования равной 4,0 месяца. На текущий момент выживаемость подобных пациентов с использованием рекомендованных стандартов лечения ниже в сравнении с результатами, полученными в данном исследовании, и частота ответов и время контроля заболевания при использовании Sotorasib не могут не обнадеживать.
Другой KRAS G12C ингибитор – Adagrasib также показал многообещающие результаты в исследовании KRYSTAL-1. У сильно предлеченных пациентов с НМРЛ частота ответов составляла 45%, при этом из 14 пациентов с самым длительным периодом наблюдения (9,6 месяца) 6 ответили на лечение, а 4 продолжают лечение более чем через 11 месяцев.
Спорные результаты в мире иммунотерапии
Большой прогресс традиционно был сделан и в области иммунотерапии. К примеру, более 80% активных в 2020 году клинических исследований антител против PD-1/PD-L1 представляли собой комбинации, в которых эти моноклональные антитела тестировались вместе с другими иммуноонкологическими препаратами, таргетными препаратами, химио- или радиотерапией, а количество клинических исследований анти-PD-1/PD-L1 возросло в три раза с 2017 года. И поэтому любые негативные или противоречивые исследования в этой области вызывают пристальный интерес.
К таковым можно отнести результаты исследования III фазы IMbassador250, в котором добавление Atezolizumab (анти-PD-L1 антитела) к Enzalutamide по сравнению с только Enzalutamide не приводило к увеличению выживаемости пациентов с метастатическим раком предстательной железы.
Кроме того, никаких преимуществ не наблюдалось ни для одной из ключевых вторичных конечных точек (включая частоту ответа, стабилизацию заболевания, прогрессирование заболевания, продолжительность ответа и ПСА ответ). В это рандомизированное исследование фазы III было включено 759 пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые прогрессировали на Abiraterone и которые не соответствовали критериям или отказались от режима лечения таксанами. Общая выживаемость составляла 15,2 месяца при приеме комбинации по сравнению с 16,6 месяцами при приеме только Enzalutamide. Одна из причин добавления PD-L1 ингибитора состояла в том, чтобы превратить рак предстательной железы из иммунологически «холодной» опухоли с небольшим количеством Т-клеток в более «горячую» опухоль, однако это не увенчалось успехом, возможно, из-за взаимодействия микроокружения и иммуносупрессивных путей подобных опухолей и применяемой терапии.
Другие интересные результаты, связанные с комбинацией Atezolizumab, были доложены на виртуальном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии ESMO 2020. В отличие от преимущества в общей выживаемости, продемонстрированного для Atezolizumab плюс nab-Paclitaxel в исследовании IMpassion130 , добавление Atezolizumab к Paclitaxel не показало преимущества в общей выживаемости в исследовании IMpassion131 для лечения пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы (РМЖ).
Медиана выживаемости без прогрессирования в IMpassion131 в PD-L1-положительной когорте составила 6,0 против 5,7 месяцев (HR = 0,82), а общая выживаемость составила 22,1 против 28,3 месяцев (HR = 1,12). Напротив, анализ общей выживаемости IMpassion130 подтвердил преимущество Atezolizumab плюс nab-Paclitaxel по сравнению только с nab-Paclitaxel, снижая смертность на 33%. Одной из причин негативного результата исследования IMpassion131 могло быть большее использование стероидов, которые обладают иммуносупрессивным действием, однако в похожем исследовании KEYNOTE‑355, в котором сравнивались комбинации Pembrolizumab с различными режимами химиотерапии в аналогичных когортах, подобного эффекта продемонстрировано не было. Другая причина может быть в использовании различных тестов и антител, оценивающих PD-L1 позитивность. В любом случае, пока нет однозначного ответа на вопрос, почему Atezolizumab + nab-Paclitaxel показали преимущество в общей выживаемости пациентов с тройным негативным РМЖ, а комбинация Atezolizumab и Paclitaxel – нет.
Новые иммунотерапевтические комбинации
Можно отметить и положительные исследования комбинаций иммунотерапевтических препаратов, в том числе направленные на новые мишени, например, TIGIT, рецептор, который экспрессируется на некоторых Т-клетках и естественных киллерах (NK-cells). TIGIT может подавлять иммунный ответ путем связывания со своим лигандом, PVR, который обнаруживается на опухолевых клетках и антиген-презентирующих клетках. TIGIT также может блокировать активацию CD226 или DNAM-1, который является положительным регулятором иммунного ответа. Так, на ежегодной встрече Американского общества клинической онкологии ASCO 2020 были продемонстрированы результаты рандомизированного исследования II фазы, в котором сравнивали Atezolizumab плюс анти-TIGIT антитело Tiragolumab с Atezolizumab плюс плацебо у PD-L1-положительных пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, в качестве первой линии терапии.
Комбинация показала преимущество в частоте объективного ответа (31,3% против 16,2%) и в медианной выживаемости без прогрессирования (5,4 месяца против 3,6 месяца, HR = 0,57) по сравнению с только Atezolizumab. Уже начата аналогичная III фаза испытаний.
CRISPR—Cas9
Не могу не отметить исследования в области онкологии с использованием системы CRISPR-Cas9, за разработку метода использования которой была присуждена Нобелевская премия по химии в этом году. В феврале 2020 была опубликована первая статья о лечении онкологических больных CRISPR-модифицированными T-клетками. Идея заключалась в удалении генов, кодирующих эндогенный T-клеточный рецептор и PD-1, для улучшения эффективности, повышения персистенции лимфоцитов и снижения токсичности, и введении синтетического трансгена NY-ESO-1 для улучшения распознавания опухолевых клеток.
Помимо двух пациентов с миеломой с помощью этого подхода с использованием адоптивной иммунотерапии генетически модифицированными Т-лимфоцитами был излечен первый пациент с солидной опухолью ‑ лекарственно-устойчивой метастатической саркомой. Уже в июне была опубликована следующая статья, продолжающая тематику использования CRISPR-модифицированных Т-клеток у пациентов с рефрактерным НМРЛ. В этом исследовании I фазы 12 пациентов получили терапию отредактированными Т-лимфоцитами.
Все нежелательные явления, связанные с лечением, были 1/2 степени. Медианная выживаемость без прогрессирования составила 7,7 недели, а медиана общей выживаемости — 42,6 недели. Эти результаты показывают безопасность и принципиальную возможность использования подхода в лечении онкологических больных, в том числе с солидными опухолями.
Передача раковых клеток во время родов
И закончить я бы хотел интересным клиническим наблюдением, опубликованным в январе 2021 года в New England Journal of Medicine. В этой статье описаны 2 случая передачи раковых клеток от матери с раком шейки матки ребенку во время родов через родовые пути, и дальнейшее развитие рака легкого у детей.
У 23-месячного и 6-летнего мальчиков опухоли были обнаружены во время диагностики при появлении жалоб, и терапия ингибитором иммунных контрольных точек (Nivolumab) привела к сильной регрессии всех оставшихся опухолей у первого ребенка. Неожиданно.