Данные Реальной Клинической Практики (Real World Data) в онкологии: ЧАСТЬ 2

Автор: Овчинников Дмитрий Александрович, кандидат биологических наук, эксперт в фармразработке

Во второй части статьи, посвященной данным реальной клинической практики (ДРКП), мы рассмотрим примеры успешного применения этого подхода в фармакоэкономике и в онкологии, в частности. Напомним, что ДРКП – это данные, полученные в рутинной клинической практике при применении лекарственных средств (ЛС) у пациентов.

ЧАСТЬ 1

ДРКП и экономика здравоохранения.

Не секрет, что все возрастающие расходы на систему здравоохранения являются одной из проблем современной мировой экономики. Увеличение затрат связано со множеством причин: процент пожилых людей в возрастной структуре населения становится все выше, качество диагностики — лучше, и, конечно, растет стоимость терапии и медицинских технологий7.

Эта ситуация требует от общества, регуляторов и плательщиков (таких как страховые компании и национальные фонды ОМС) тщательного, взвешенного и обоснованного подхода при оценке целесообразного уровня расходов на лечение, особенно при выборе между альтернативными схемами терапии. Стал заметен тренд по созданию национальных институтов по оценке эффективности расходов на здравоохранение (health technology assessment — HTA), аналогичных британскому NICE или немецкому IQWIG. В РФ также обсуждается необходимость создания такого надзорного органа8.

Как мы уже говорили ранее, данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) могут существенно отличаться от реальной практики. Это делает их не лучшим источником для построения фармакоэкономических моделей, с помощью которых сравнивают расходы и выигрыш от лечения каждым из альтернативных препаратов. Преимущества ДРКП для этих целей очевидны, и их роль в этой области продолжает расти. Вот лишь несколько примеров того, как ДРКП помогли принять правильное экономическое решение.

В марте 2016 года NICE одобрил применение в Великобритании абиратерона (abiraterone) от компании Janssen, для лечения рака предстательной железы9. Для пациентов это решение было успешным завершением длившейся более 18 месяцев дискуссии между производителем и NIСE. Данные, предоставленные компанией, исходно не удовлетворили агентство. Основные вопросы регулятора касались долгосрочной выживаемости пациентов и качества их жизни. Чтобы оперативно ответить на них, компания провела анализ ДРКП из американских баз данных, где препарат уже активно применялся несколько лет. Это позволило с минимальными расходами и не затягивая время подтвердить длительность эффекта абиратерона и его положительное влияние на качество жизни. Использование ДРКП также дало возможность оценить гораздо большее число пациентов и усилить статистическую мощь анализа10,11. Эти новые факты убедили NICE изменить первоначальное — отрицательное — решение и переписать национальное руководство по терапии рака предстательной железы12.

Другое направление, где активно используются ДРКП — соглашения о разделении рисков между производителем и плательщиками ЛС13. Этот инновационный подход позволяет не платить за поставки препаратов в случаях, когда не достигнуты заранее оговорённые параметры эффективности/безопасности. Такой прием снижает давление дорогостоящей терапии на бюджет системы здравоохранения, сохраняя при этом широкий доступ пациентов к новым препаратам. Для заключения таких соглашений производителю необходимо достоверно оценить эффективность препарата в реальной практике, что затруднительно без анализа ДРКП.

Количество таких соглашений увеличивается по мере распространения ДРКП: к примеру, соглашение между Францией (Comité économique des produits de santé — CEPS) и компанией Celgene о доступе на рынок препарата pomalidomide14 или соглашение между Великобританией (NICE) и Janssen по препарату bortezomib15. Оба ЛС предназначены для лечения множественной миеломы.

В ходе эксперимента по инновационным методам лекарственного обеспечения аналогичные схемы планируется применять и в РФ, хотя несогласованность позиций различных ведомств сильно тормозит этот процесс16.

Интересен пример использования ДРКП на стыке фармакоэкономики и фармразработки в случае с оларатумабом (olaratumab) компании Eli Lilly17. Препарат предназначен для лечения саркомы мягких тканей. Индивидуальная доза для введения пациентам рассчитывается по массе тела. Исходно препарат был доступен только во флаконе 500 мг. После анализа ДРКП компания пришла к выводу, что, исходя из средних параметров пациентов, во флаконе такого размера остаются неиспользованными в среднем 234 мг препарата за 1 применение/пациента. После этого был зарегистрирован флакон 190 мг, что позволило сократить потери на 87% и снизить расходы на 1 132 доллара США на каждое введение, исходя из цены на американском рынке18.

ДРКП и борьба против рака.

Не только фармакоэкономика получила новый инструмент с приходом ДРКП. Регуляторные агентства во всем мире используют ДРКП в целях фармаконадзора уже много лет, а американский регулятор в 2008 году начал создавать национальную систему сбора ДРКП из ведущих медицинских центров США – Sentinel Initiative19, которая полностью вступила в действие в 2016 году. Эти данные активно используются для внутреннего мониторинга эффективности и безопасности препаратов, а также при экспертизе новых ЛС. Хотя ДРКП пока имеют очень низкую регуляторную ценность, и FDA, и ЕМА уже опубликовали программные руководства, подталкивающие фармкомпании к сбору, анализу и включению результатов, полученных в реальной клинической практике, в регистрационные файлы.

В 2019 году FDA одобрило расширение показаний для 2 зарегистрированных препаратов на основании анализа ДРКП. Один из них, Ibrance (палбоциклиб, palbociclib) от Pfizer, будет нам особенно интересен.

Изначально палбоциклиб был одобрен в 2015 году в сочетании с фулвестрантом для лечения HR-положительного, HER2-отрицательного местно-распространенного или метастатического рака молочной железы после предшествующей гормональной терапии у женщин20. С этого года он одобрен в США для лечения этого рака и у мужчин.

Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин – редкое явление: в США ежегодно диагностируют около 2 670 случаев (или менее 1% всех случаев РМЖ) и не менее 500 мужчин умирают в год от прогрессии этого заболевания21,22. Поскольку диагноз редко встречается у мужчин, они были исключены из РКИ, на основании которых одобрили палбоциклиб. Проведение нового цикла РКИ было бы дорогостоящей и очень длительной историей. Поэтому Pfizer применил инновационный подход и собрал данные по спонтанному применению палбоциклиба у мужчин с РМЖ из 3 баз данных (IQVIA Insurance database, Flatiron Health Breast Cancer database и собственной системы фармаконадзора).

Описанных случаев оказалось достаточно, чтобы подтвердить — профиль безопасности и эффективности препарата у мужчин и женщин не отличаются. Хотя ДРКП сильно различаются по объёму доступной информации от пациента к пациенту, все же удалось собрать достаточное количество случаев применения, содержащих критическую информацию: результаты общего осмотра, улучшение симптомов, гистологические  и радиологические отчеты, длительность терапии, а также общую оценку ответа на лечение по мнению лечащих врачей. В анализируемую группу были включены пациенты с похожим начальным статусом заболевания, и это позволило четко выявить исходы лечения.

Эксперты FDA отметили23, что анализ ДРКП удачно дополнил изначально представленные данные о безопасности и эффективности палбоциклиба у женщин и позволил одобрить новое показание без проведения дополнительного РКИ, организовать которое в этом случае было бы сложно.

Безусловно, такой подход потребовал предварительного и очень интенсивного обсуждения между компанией-разработчиком и FDA относительно включения записей, методов обработки и анализа данных, критериев оценки и сопоставимости конечных точек из РКИ (собирались по определенным правилам и в фиксированные точки времени после лечения) и ДРКП (собирались согласно стандартам конкретной больницы и в разное время)23.

 На правах спекуляции

Фармкомпании традиционно не публикуют расходы на проведение КИ, поэтому оценить экономию от использования ДРКП вместо РКИ очень трудно. Все же попробуем сделать это, основываясь на ряде допущений и эмпирических оценок. При всей приблизительности такого подхода мы сможем оценить порядок величин.
 
Предположим, что для одобрения применения палбоциклиба (palbociclib) у мужчин FDA потребовало бы провести дополнительное исследование 3 фазы, аналогичное PALOMO-3 исследованию, которое привело к одобрению палбоциклиба у женщин.
 
Согласно данным clinicaltrials.gov1, в исследование была включена 521 пациентка (рандомизированные в соотношении 2:1) в 144 центрах из 17 стран мира. Само исследование, без учета подготовки и планирования, продлилось 15 месяцев (с сентября 2013 по декабрь 2014). Затем оно было досрочно остановлено в связи с положительными результатами промежуточного анализа, и препарат был одобрен2. Тем не менее, наблюдение за пациентами с целью оценки общей выживаемости (OS, overall survival) продлилось до начала 2018 года3.
 
Аналогичное исследование на мужчинах, по причине низкой встречаемости у них такого заболевания, потребовало бы увеличения количества центров и стран (допустим, до 200 центров в 20 странах) и существенного удлинения периода набора пациентов. Это бы увеличило общее время исследования до 24 месяцев, при допущении, что КИ также будет досрочно остановлено после промежуточного анализа (расходы на последующее наблюдение OS не будут включены в оценку, хотя оно бы и потребовалось).
 
Исходя из средней стоимости участия одного пациента в онкологическом исследовании в 59,5 тысяч долларов США4, мы получаем 31 млн долларов США, эту стоимость необходимо увеличить ввиду большого количества центров/стран и редкости встречаемости диагноза еще на 20% до 37 млн долларов США.
 
Итого, РКИ для одобрения палбоциклиба у мужчин обошлось бы разработчику не менее чем в 37 млн долларов США (а скорее — более), и потребовало бы 24 месяца на проведение самого КИ и ещё не менее 6 месяцев на его подготовку.
 
Оценим теперь расходы на анализ ДРКП для такого же числа пациентов. Средняя стоимость одной пациентской записи у американских провайдеров составляет сейчас около 25 долларов США. Учитывая редкую встречаемость у мужчин, увеличим цену в 4 раза, до 100 долларов США. Предположим, Pfizer приобрел по этой цене 2/3 от нужного количества пациентских записей у партнеров (IQVIA и Flatiron), а остальные взял из своей базы фармаконадзора без дополнительных расходов. Предоставление препарата, его логистика, этические и регуляторные одобрения во множестве стран, а также вознаграждение исследователей в этом случае не требуются.
 
Таким образом, стоимость генерации могла обойтись разработчику примерно в 35 тысяч долларов США. Даже с учетом существенных расходов на внешних консультантов (инновационный подход наверняка потребовал бы привлечения большого числа внешних экспертов) и времени, затраченного на принятие рискованного решения внутри компании, общие расходы разработчика вряд ли бы превысили1 млн долларов США. При этом даже с учетом переговоров с поставщиками время на проект (включая получение доступа к данным и их анализ) не должно было превысить 12 месяцев.
 
Конечно, все приведенные оценки очень субъективны и не претендуют на полноту и точность, но дают почувствовать разницу между расходами на РКИ и анализ ДРКП для 1 орфанного показания, которая может достигать 30 и более раз.
 
Ссылки на источники:
 
1. Palbociclib (PD-0332991) combined with fulvestrant in hormone receptor+ HER2-negative metastatic breast cancer after endocrine failure (PALOMA-3) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01942135?cond=Paloma-3&rank=1
2. PALOMA-3 Trial of CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib Stopped Early. April 23, 2015 https://www.cancernetwork.com/breast-cancer/paloma-3-trial-cdk-46-inhibitor-palbociclib-stopped-early
3. Пресс-релиз компании Pfizer от June 25, 2018 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_announces_overall_survival_results_from_phase_3_paloma_3_trial_of_ibrance_palbociclib_in_hr_her2_metastatic_breast_cancer-0
4. Battelle Technology Partnership Practice. Biopharmaceutical Industry-Sponsored Clinical Trials: Impact on State Economies. March 2015 http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/biopharmaceutical-industry-sponsored-clinical-trials-impact-on-state-economies.pdf

Использование ДРКП в регистрации еще воспринимается как инновационное, но это уже не единичные примеры, а целое новое направление24. Именно в области борьбы против рака таких примеров больше всего: одобрение авелумаба (avelumab, Pfizer/Merk KgaA) для монотерапии карциномы Меркеля (нейроэндокринный рак кожи) в 3 основных регионах (США, ЕС и Япония)25,26, одобрение в Европе Zalmoxis (MolMed SpA)27, используемого в качестве сопутствующей терапии для лечения некоторых онкогематологических заболеваний, одобрение в США блинатумомаба (blinatumomab, Amgen)28 для лечения острого лимфобластного лейкоза с минимальной остаточной болезнью. Во всех этих случаях использование ДРКП позволило сократить программу РКИ и существенно ускорило разработку, позволив пациентам раньше получить доступ к этим препаратам.

Активное использование ДРКП в разработке противоопухолевых препаратов понятно, последние успехи молекулярной биологии привели к дроблению классических диагнозов (таких как рак молочной железы) на множество подтипов в зависимости от конкретного набора мутаций и нарушений в сигнальных путях, вовлеченных в канцерогенез (процесс развития злокачественной опухоли). Многие из подтипов попали под определение орфанных заболеваний ввиду малого числа пациентов с таким набором мутаций и маркеров. Разработка терапии для них классическим путем является слишком сложным и дорогостоящим процессом, а ДРКП, как показано выше, способны сделать этот процесс более эффективным к обоюдной пользе пациентов и фармкомпаний.

Отдельно необходимо упомянуть уникальное исследование, проведенное фондом Friends of Cancer Research, по оценке сопоставимости результатов анализа ДРКП с клиническими конечными точками (такими как общая выживаемость) для одобренных ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Исследование показало наличие высокой степени корреляции между данными, полученными этими 2 методами. Это, по мнению экспертов (в том числе — FDA), существенно повышает уровень доверия к результатам, полученным при анализе ДРКП29.

Невозможно охватить все области медицины, в которых использование ДРКП приносит ощутимую пользу, тем более, их число постоянно растет. Отметим ещё несколько наиболее популярных в настоящее время: разработка стандартов и алгоритмов для диагностики/лечения пациентов с определенным диагнозом, оценка потенциальной возможности для репозиционированния «старых» препаратов, оценка и повышение уровня приверженности пациентов лечению.

Таким образом, метод анализа ДРКП существенно расширяет наши возможности по оценке эффективности, безопасности и фармакоэкономической обоснованности применения ЛС. Он также может ускорить вывод на рынок новых препаратов для лечения редких заболеваний или особых пациентских групп, облегчая страдания и продлевая жизнь таких больных. Сегодня анализ ДРКП перестал быть делом далекого будущего, и занимает свое заслуженное место в разработке фармацевтических продуктов.

Список использованной литературы:

  1. Paine MF., Clin Pharmacol Ther. 2017 Apr;101(4):430-434 https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cpt.613
  2. Kim JH, Scialli AR., Toxicol Sci. 2011 Jul;122(1):1-6 https://academic.oup.com/toxsci/article/122/1/1/1672454
  3. Paul Weindling et al., Endeavour. 2016 Mar; 40(1): 1–6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4822534/
  4. Joseph A. DiMasi et al., Journal of Health Economics, (47) 2016 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167629616000291?via%3Dihub
  5. Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices, Guidance for Industry and FDA Staff, August 2017 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-real-world-evidence-support-regulatory-decision-making-medical-devices
  6. Framework for FDA’s Real-World Evidence Program, Декабрь 2018 https://www.fda.gov/media/120060/download
  7. Медвестник. Расходы на здравоохранение в мире достигнут к 2022 году 10 трлн долл. – прогноз. 11 февраля 2019 https://medvestnik.ru/content/news/Rashody-na-zdravoohranenie-v-mire-dostignut-k-2022-godu-10-trln-doll-prognoz.html
  8. Фармацевтический вестник. Эксперт: необходимо внедрить систему оценки технологий здравоохранения. 29 июня 2019 https://pharmvestnik.ru/content/news/Ekspert-neobhodimo-vnedrit-sistemu-ocenki-tehnologii-zdravoohraneniya.html
  9. Prostate Cancer UK. Earlier abiraterone finally approved for men in England and Wales. 21 Mar 2016 https://prostatecanceruk.org/about-us/news-and-views/2016/3/earlier-abiraterone-finally-approved-for-men-in-england-and-wales
  10.  Business Wire. Janssen Presents Newly-Published Data on the Use of ZYTIGA® (Abiraterone Acetate) Plus Prednisone in the Real-World, Outside the Clinical Trial Setting. February 17, 2017 https://www.europeanmedical-group.com/omnipresent/janssen-presents-newly-published-data-on-the-use-of-zytiga-abiraterone-acetate-plus-prednisone-in-the-real-world-outside-the-clinical-trial-setting/
  11.  Ramaekers BLT et al., Pharmacoeconomics. 2017 Feb;35(2):191-202 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5253156/
  12.  Medical News Today. NICE recommends abiraterone for prostate cancer. 21 March 2016 https://www.medicalnewstoday.com/releases/308158.php
  13.  William C.N. Dunlop et al., Health Policy. 2018 May; 122 (5): 528-532 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168851018300514#bib0055
  14.  Celgene a conclu un accord «efficace ou remboursé» avec le CEPS pour Imnovid. February 15, 2015 https://www.apmnews.com/Celgene-a-conclu-un-accord-efficace-ou-rembourse-avec-le-CEPS-pour-Imnovid-FS_256638.html
  15.  NICE Technology appraisal guidance TA129. Bortezomib monotherapy for relapsed multiple myeloma. 23 October 2007 https://www.nice.org.uk/guidance/TA129/chapter/3-The-manufacturers-submission
  16.  Е. Крючкова, Коммерсант. №60 от 07.04.2017: 2 https://www.kommersant.ru/doc/3263496
  17.  Kristin M. Sheffield et al., Am J Health Syst Pharm. 2017 Jun 1;74(11):832-842 https://academic.oup.com/ajhp/article/74/11/832/5102793
  18.  Tackling RWE Challenges To Demonstrate Healthcare Value. 2 января 2018 https://scrip.pharmaintelligence.informa.com/SC100133/Tackling-RWE-Challenges-To-Demonstrate-Healthcare-Value
  19.  The Sentinel Initiative. https://www.sentinelinitiative.org/background
  20.  Пресс-релиз компании Pfizer от 3 февраля 2015 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib
  21.  Фармацевтический вестник. FDA одобряет применение Ibrance у пациентов мужского пола с раком молочной железы. 5 апреля 2019 https://pharmvestnik.ru/content/news/FDA-odobryaet-primenenie-Ibrance-u-pacientov-mujskogo-pola-s-rakom-molochnoi-jelezy.html
  22.  Пресс-релиз компании Pfizer от 4 апреля 2019 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/u_s_fda_approves_ibrance_palbociclib_for_the_treatment_of_men_with_hr_her2_metastatic_breast_cancer
  23.  The Cancer Letter., How real world evidence was used to support approval of Ibrance for male breast cancer. Apr. 19, 2019 https://cancerletter.com/articles/20190419_2/
  24.  Nancy A. Dreyer., Ther Innov Regul Sci. 2018 May; 52(3): 362–368. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5944086/#bibr16-2168479018763591
  25.  Cowey CL et al., Future Oncol. 2017;13:1699–1710. https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/fon-2017-0187?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov
  26.  Becker JC et al., Oncotarget. 2017;8:79731–79741. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5668086/
  27.  Пресс-релиз European Medicines Agency. New cell-based therapy to support stem cell transplantation in patients with high-risk blood cancer. 2016, June 24. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2016/06/news_detail_002555.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.
  28.  Gökbuget N. et al., Blood Cancer J. 2016 Sep 23;6(9) https://www.nature.com/articles/bcj201684
  29.  Пресс-релиз Friends of Cancer Research «Establishing a Framework to Evaluate Real-World Endpoints» от 10 июля 2018 https://www.focr.org/sites/default/files/RWE_FINAL%207.6.18.pdf?eType=EmailBlastContent&eId=45c28471-3adc-4f10-baa5-2b1181858d97

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.