Новый подход к борьбе с метастазами: результаты проекта, поддержанного РакФондом

Автор проекта: Штиль Александр Альбертович, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией механизмов гибели опухолевых клеток НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г.Москва

В онкологии одной из самых сложных задач остается борьба с метастазами и лекарственной устойчивостью опухолевых клеток. Многие опухоли способны адаптироваться к терапии, «прятаться» в тканевых нишах и со временем становиться нечувствительными к лекарствам. Поиск новых подходов, способных преодолеть эти механизмы защиты, является важным направлением современных научных исследований.

В рамках грантовой поддержки РакФонда завершен исследовательский проект «Новый подход к эрадикации отдаленных метастазов рака молочной железы: окислительный «взрыв» в костной ткани в результате химического восстановления двухвалентной меди (A novel strategy to eradicate distal metastases of breast cancer: local oxidative burst via chemical reduction of bone-delivered copper (II))», посвященный разработке принципиально нового подхода к уничтожению опухолевых клеток в костных тканях. В основе проекта лежит идея использования локальной генерации активных форм кислорода для разрушения опухолевых клеток и их микроокружения.

Работа выполнялась в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина и НИЯУ МИФИ под руководством А.А. Штиля и продолжалась 17 месяцев.

Почему опухолевые клетки становятся устойчивыми

Лекарственная устойчивость — одна из основных причин неудач противоопухолевой терапии. Опухолевые клетки способны избегать действия препаратов благодаря множеству механизмов: изменению транспорта лекарств через клеточную мембрану, активации систем детоксикации, подавлению апоптоза и высокой генетической изменчивости.

Кроме того, опухолевые клетки могут существовать в особых микросредах — так называемых «нишах выживания». Одной из таких ниш является костный мозг. Здесь клетки опухоли взаимодействуют со стромальными клетками, иммунными клетками и факторами роста, что помогает им выживать и оставаться нечувствительными к терапии.

Научная идея проекта

В основе исследования лежит хорошо известный биохимический механизм: при восстановлении ионов меди (Cu²⁺ → Cu¹⁺) образуются активные формы кислорода — высокореакционные молекулы, способные повреждать клеточные структуры и вызывать гибель клеток.

Особенность таких реакций заключается в том, что активные формы кислорода способны уничтожать даже клетки, устойчивые к традиционной терапии. Однако для использования этого механизма в медицине необходимо решить две ключевые задачи:

доставить ионы меди в нужную ткань;
запустить реакцию образования активных форм кислорода непосредственно в опухолевом очаге.

Главная задача проекта состояла в том, чтобы доставить ионы меди непосредственно в ткани, где скрываются опухолевые клетки, например в костный мозг.

Для решения этой задачи исследователи предложили использовать золедроновую кислоту — лекарственный препарат из группы бисфосфонатов, широко применяемый в клинической практике для профилактики и лечения поражений костей при метастазировании. Это соединение обладает уникальным свойством: оно эффективно накапливается в костной ткани и длительно сохраняется там.

В проекте было предложено использовать золедроновую кислоту в качестве средства доставки меди. Благодаря способности этого соединения накапливаться в костной ткани стало возможным направленно доставлять ионы меди в костные ниши, где могут находиться опухолевые клетки.

Как работает новый подход

В рамках проекта был разработан способ химического соединения ионов меди с золедроновой кислотой. Полученные комплексы способны доставлять медь в костную ткань, где она накапливается и сохраняется до момента взаимодействия с восстановителем. В роли такого восстановителя могут выступать физиологические молекулы организма, например аминокислота цистеин или аскорбат (витамин C). При их взаимодействии с медью запускается локальная реакция с образованием активных форм кислорода — своеобразный локальный «кислородный взрыв», вызывающий гибель опухолевых клеток и клеток их микроокружения.

Важно отметить, что каждый компонент системы по отдельности в подобранных концентрациях не оказывает токсического действия, однако их комбинация приводит к быстрой и полной гибели опухолевых клеток.

Предполагаемый механизм действия можно описать следующим образом:

комплекс доставляет ионы меди в костную ткань;
в присутствии физиологических восстановителей (например, цистеина) происходит восстановление меди;
запускается образование активных форм кислорода;
возникает локальный «кислородный взрыв», который разрушает опухолевые клетки и элементы их микроокружения.

Такой подход позволяет сосредоточить токсическое воздействие именно в очаге заболевания, минимизируя повреждение здоровых тканей.

Исследователи показали, что комбинация соединений меди с восстановителями может резко усиливать цитотоксический эффект. В клеточных моделях наблюдалось многократное усиление гибели опухолевых клеток, включая клетки, обладающие лекарственной устойчивостью. Также было показано, что взаимодействие меди с восстановителями приводит к образованию активных форм кислорода и нарушению работы митохондрий — ключевых энергетических центров клетки. Эти процессы сопровождаются потерей жизнеспособности клеток и их гибелью.

Исследование подтвердило эффективность предложенного подхода на различных типах опухолевых клеток, включая клетки лейкоза и рака молочной железы.

Значение для терапии костных метастазов

Костная ткань является одним из наиболее частых мест метастазирования многих опухолей, включая рак молочной железы и рак предстательной железы. Опухолевые клетки, попадая в костный мозг, могут находиться там в латентном состоянии на протяжении многих лет, а затем вызывать рецидив заболевания. Поэтому разработка методов, способных уничтожать такие клетки в костной нише, имеет большое значение для онкологии.

Предложенная стратегия направлена не только на уничтожение самих опухолевых клеток, но и на разрушение их микроокружения, которое поддерживает их выживание.

Основные результаты исследования

Исследователям удалось разработать простой и экономичный метод синтеза комплексов меди и золедроновой кислоты, а также создать стабильные водорастворимые формы соединений, пригодные для биологических экспериментов. Эксперименты показали, что комбинация разработанных соединений с физиологическими восстановителями приводит к быстрой гибели опухолевых клеток различных типов, включая клетки хронического миелоидного лейкоза и опухолей молочной железы. Особенно важно, что эффект наблюдается даже в случае клеток, обладающих устойчивостью к современным таргетным препаратам.

Также была разработана модель костномозговой ниши, позволяющая изучать поведение опухолевых клеток в условиях, близких к реальным. В этой модели комбинация соединений меди с восстановителями эффективно уничтожала опухолевые клетки, тогда как каждый компонент по отдельности не вызывал токсического эффекта.

Кроме того, получены первые данные о переносимости разработанных соединений у лабораторных животных и продемонстрирована эффективность подхода в моделях метастазирования опухолевых клеток в костную ткань.

Перспективы дальнейших исследований

Полученные результаты подтвердили принципиальную реализуемость нового подхода к уничтожению опухолевых клеток с использованием локального образования активных форм кислорода.

Следующим этапом исследований станет:

проведение расширенных доклинических исследований на животных;
изучение безопасности и оптимальных режимов введения препаратов;
совершенствование моделей метастазирования;
разработка новых систем доставки меди, включая пептидные носители.

Работы по развитию этого направления уже продолжаются в сотрудничестве нескольких научных центров, включая Химический факультет МГУ, НИЯУ МИФИ и Университет ИТМО. Результаты проекта подготовлены для публикации в международном научном журнале International Journal of Molecular Sciences (Q1), а также легли в основу заявки на патент Российской Федерации.

Перспективы

Полученные данные подтверждают принципиальную возможность использования локальной генерации активных форм кислорода для уничтожения опухолевых клеток в костных нишах. Следующим этапом станет проведение расширенных доклинических исследований, направленных на изучение безопасности метода, оптимизацию дозировок и режимов введения препаратов, а также совершенствование экспериментальных моделей метастазирования.

Разработанный подход может стать основой для создания новых методов терапии метастатических опухолей, в том числе в случаях лекарственной устойчивости, что делает данное направление важным для развития современной онкологии.