СОВРЕМЕННЫЕ НАУЧНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ОНКОЛОГИИ: КАКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МЕНЯЮТ ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Авторы: Дмитрий Овчинников и Кристина Закурдаева

1. Усиление роли молекулярной диагностики и секвенирования нового поколения. Жидкостная биопсия

Молекулярно-генетическое тестирование находит все большее применение в онкологии [Sokolenko AP and Imyanitov EN. Front Mol Biosci. 2018]. Это вид лабораторных тестов, при которых исследуются генетические нарушения в опухолевых клетках. В настоящее время молекулярная диагностика используется для выявления наследственных опухолевых синдромов и предрасположенности к развитию злокачественных опухолей у здоровых носителей определенных мутаций, а также играет важную роль в ходе постановки диагноза, в том числе в случаях опухолей с неизвестным первичным очагом, и для определения тактики лечения и прогноза (например, исследование TAILORx показало, что на основании генетического теста можно определять, кому из женщин с определенным типом рака молочной железы необходима химиотерапия после оперативного лечения, а кто ее может избежать [Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2018]). Благодаря совершенствованию методов исследования стало возможным выявлять опухолевые фрагменты в различных жидкостях организма, например, в плазме крови (так называемая жидкостная биопсия) и использовать этот более простой и менее травматичный для пациента способ для мониторинга заболевания, оценки результатов и принятия решений об изменении лечения [Heitzer E, et al. Nature Reviews Genetics 2019]. 

Быстрый рост скорости секвенирования (чтения) человеческого генома с одновременным кратным падением стоимости, благодаря применению технологии NGS (Next Generation Sequencing), привел к широкому использованию этого метода в изучении злокачественных опухолей и диагностике для определения набора мутаций, характерных для опухоли конкретного пациента. Сравнивая профиль мутаций в опухоли с литературными/историческими данными, можно давать обоснованные рекомендации по оптимальной схеме лекарственного лечения, чтобы повысить шансы пациента на длительный ответ и снизить риск побочных эффектов [Kai Zimmer et al., Comput Struct Biotechnol J. 2019]. Это очень сложное и перспективное направление пока остается в основном в области научных изысканий [исследование NCI-Match; исследование ASCO TAPUR], так как на пути практической реализации сталкивается с множеством сложностей (уникальность набора мутаций у опухоли каждого индивидуального пациента, малый объем данных, сложности комплексной оценки, высокая изменчивость опухоли и т.д.). Тем не менее, в 2018 году первый диагностический набор для подбора терапии солидных опухолей от Foundation Medicine был одобрен FDA (американский регулятор) (http://investors.foundationmedicine.com/news-releases/news-release-details/foundation-medicine-announces-commercial-availability-0).

Это пока очень маленький но важный шаг в новом направлении, которое должно привести к росту эффективности противоопухолевой терапии.

По мере накоплений данных о репертуаре мутаций в опухолях пациентов, появляются новые идеи, подходы и мишени для разработки  противоопухолевой терапии, более таргетированной и специфической (Jardim DL, et al. J Natl Cancer Inst. 2015). Это направление также появилось благодаря развитию молекулярной диагностики.

2. Первые препараты одобрены для опухолей любой локализации 

Развитие молекулярной диагностики привело к тому, что определение онкологического диагноза стало зависеть не только от органа или ткани, в которых появилась злокачественная опухоль, но и от определенных генетических нарушений в опухолевых клетках. В конечном итоге, это легло в основу первых одобрений американским регулятором FDA новых лекарственных препаратов, назначение которых основывается на результатах молекулярного профилирования опухоли вне зависимости от ее локализации. Впервые подобное одобрение исключительно на основе биомаркера получил в 2017 году иммунотерапевтический препарат пембролизумаб (https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm560040.htm). Второе одобрение лекарственного препарата с показаниями, не связанными с определенной локализацией или гистологическим типом опухоли получил в 2018 году новый лекарственный препарат larotrectinib для лечения пациентов с солидными опухолями, которые несут особую генетическую перестройку (https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626720.htm), а в  августе этого года одобрен еще один лекарственный препарат — entrectinib (https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc). Это совершенно новый подход в понимании биологии опухолей, который ложится в основу разработки противоопухолевых препаратов. С одной стороны, тип опухоли все более глубоко уточняется в ходе молекулярного профилирования, с другой — именно наличие биомаркера становится основой назначения специфической терапии.

3. Иммунотерапия: новое направление противоопухолевого лечения

В последнее десятилетие иммунотерапия революционизировала область онкологии и стала самым бурно развивающимся направлением в противоопухолевой терапии [Kruger S, et al. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2019]. Суть подхода заключается в стимулировании собственного противоопухолевого иммунитета для уничтожения опухоли. Это достигается посредством растормаживания блокирующих иммунный ответ механизмов (ингибиторы контрольных точек иммунного ответа), обучения собственных иммунных клеток бороться с опухолью (генетически измененные Т-лимфоциты — CAR-T — работа по изучению механизмов их эффективности при солидных опухолях поддержана грантом РакФонда; подробнее о технологии читайте в ближайшее время на нашем сайте), введения компонентов или стимуляторов иммунного ответа, создания моноклональных антител, нацеленных на опухолевые клетки, вакцин и вирусов, способных уничтожать опухоль. Успехи иммуноонкологии были отмечены Нобелевской премией 2018 года в области физиологии и медицины (https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/). В настоящее время уже доступны отдаленные результаты лечения пациентов ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, продемонстрировавшие высокие показатели общей выживаемости (например, при раке легкого: [Garon EB, et al. J Clin Oncol. 2019; Brahmer J, et al. Cancer Res. 2019]) и закрепившие эту группу препаратов в качестве нового эффективного инструмента в руках онколога. Несмотря на множество прорывов в лечении ранее не поддающихся терапии злокачественных опухолей, на иммунотерапию отвечают не все пациенты, и прогнозирование ответа на лечение является важной задачей, решение которой позволит наиболее эффективно назначать новые лекарственные препараты пациентам. Если с клинической токсичностью иммунотерапии уже научились справляться, то финансовая токсичность все еще остается актуальным вопросом, так как высокая стоимость терапии резко ограничивает ее доступность, особенно в развивающихся странах с ограниченными ресурсами здравоохранения.

4. Ориентация на пациента и данные реальной клинической практики, качество жизни

В последние годы все большее значение в оценке эффективности лечения принимает качество жизни пациента, что нередко приводит к переоценке необходимости агрессивной терапии при некоторых опухолях. Так, исследование ProtecT [Hamdy FC, et al. N Engl J Med. 2016] показало, что смертность среди пациентов с локализованным раком предстательной железы не отличалась как в случае активного наблюдения, так и при активном лечении — хирургическом или лучевом. Хотя последнее снижало риск прогрессирования болезни, но сопровождалось побочными явлениями, снижающими качество жизни пациентов. 

Активно развиваются сопроводительная терапия и реабилитация онкологических больных. Появляются новые методы борьбы с побочными эффектами химиотерапии. Например, разработаны специальные охлаждающие шлемы, помогающие уменьшить или предотвратить выпадение волос (https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/physical-side-effects/hair-loss/cold-caps.html). Если в ранних исследованиях были получены противоречивые результаты, то последнее поколение охлаждающих устройств демонстрирует преимущества для пациентов при благоприятном профиле безопасности. Значимое снижение риска выпадения волос было продемонстрировано в нескольких исследованиях у пациентов, использовавших эти устройства в ходе химиотерапии, преимущественно при раке молочной железы [Rugo HS, Voigt J. Clin Breast Cancer 2018].

Одно из первых поддержанных РакФондом исследований было направлено на изучение нового режима профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, и его результаты продемонстрировали преимущество предложенного режима в сравнении с текущим стандартом по эффективности (контролю тошноты и рвоты) при сравнимом профиле переносимости [Rumyantsev A, et al. J Clin Oncol. 2019].

Активное использование данных реальной клинической практики, наметившееся в последние годы, при регистрации новых лекарств в орфанных показаниях (с небольшим количеством пациентов) или при разработке национальных рекомендаций по лечению позволяет ускорять разработку препаратов и оптимизировать как расходы на лечение, так и включать в схемы терапии только препараты показавшие максимальную эффективность в реальной практике, а не в ходе клинических исследований. Так, например, компания Pfizer в 2019 году зарегистрировала палбоциклиб — препарат для лечения рака молочной железы у мужчин (редкое заболевание), ранее разрешенный только для женщин, без проведения дополнительных клинических исследований (https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_u_s_fda_accelerated_approval_of_ibrance_palbociclib). А в Великобритании в 2016 году расширили доступ к препарату абиратерон компании Janssen для лечения рака предстательной железы, основываясь на данных реальной клинической практики, показавших его положительный эффект на продолжительность жизни пациентов (https://www.medicalnewstoday.com/releases/308158.php).

5. Микробиота

Появляется все больше работ о значении кишечной микробиоты у онкологических больных, в частности, что ее состав может влиять на эффективность иммунотерапии злокачественных опухолей. Так, было показано [Gopalakrishnan V, et al. Science 2018] значимое различие состава и разнообразия кишечной микробиоты у пациентов с меланомой, отвечающих на имммунотерапию моноклональными антителами против PD-1, в сравнении с теми, у кого не наблюдался ответ на иммунотерапию. Соответственно, сохранение здорового состава микробиоты кишечника может быть важным вспомогательным условием успешной противоопухолевой терапии. 

6. Искусственный интеллект

Искусственный интеллект потенциально может упростить процессы интерпретации изображений в патоморфологии и других рутинных исследованиях в онкологии, позволяя ускорить диагностику и принятие решений для пациентов. Так, в исследовании Tschandl P, et al. Lancet Oncol. 2019 современные алгоритмы машинного обучения превзошли оценку врачей в диагностике пигментных новообразований кожи.

С развитием технологии и появлением новых продуктов системы поддержки принятия решений врачом о лечении пациентов с использованием искусственного интеллекта могут стать еще одним важным инструментом помощи в работе онкологов. Например, результаты применения одной из первых систем Watson for Oncology при раке молочной железы показали высокую сопоставимость рекомендаций по лечению между искусственным интеллектом и консилиумом врачей [Somashekhar SP, et al. Annals of Oncology, 2018], однако необходимо дальнейшее совершенствование технологии для полноценного использования ее возможностей и преимуществ для пациентов и врачей.

Методы анализа данных с использованием искусственного интеллекта — один из наиболее многообещающих инструментов в руках исследователей, работающих в области  подбора оптимальной персонализированной схемы лечения на основе мутаций в опухоли, а также для поиска новых мишеней и разработки лекарственных препаратов.

7. Факторы риска и профилактика

Согласно отчету Cancer Research UK (https://www.cancerresearchuk.org/about-us/cancer-news/press-release/2018-09-24-obesity-could-overtake-smoking-as-biggest-preventable-cause-of-cancer-in-women-0), в ближайшие 25 лет ожирение догонит и перегонит курение как самую частую предотвращаемую причину развития злокачественных новообразований у женщин в Великобритании. С учетом того, что в этой стране 4 из 10 случаев злокачественных новообразований можно отнести к известным факторам риска [Braun KF, et al. British Journal of Cancer 2018], предполагается, что превентивные меры путем изменения образа жизни (в первую очередь, борьба с курением и избыточным весом) будут иметь выраженный эффект на популяционном уровне.

Подтверждается эффективность профилактической вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ) [Arbyn M et al. Cochrane Database Syst Rev. 2018] в отношении развития предраковых состояний шейки матки, особенно в случае вакцинации подростков и молодых женщин, ранее не инфицированных ВПЧ. Дальнейшие отдаленные результаты необходимы для оценки вклада вакцинации в снижение заболеваемости раком шейки матки, но уже сейчас очевидна необходимость вакцинации с целью предотвращения ВПЧ-ассоциированных патологий.

Первой превентивной противоопухолевой вакциной может считаться вакцина от гепатита В. Впервые одобренная в США еще в 1981 году (https://www.hepb.org/prevention-and-diagnosis/vaccination/history-of-hepatitis-b-vaccine/) и рекомендованная ВОЗ к широкому применению в 1983 году эта вакцина защищает от вируса гепатита В — одного из основных факторов риска развития первичного рака печени. В настоящее время доступны результаты длительного (30-летнего) применения этой вакцины в разных странах мира (Китай, Корея, США): они указывают на 84% защитный эффект вакцинации в отношении первичного рака печени [Qu C, et al. PLoS Med. 2014].

Понравился материал? Пройдите тест Meduza и узнайте, насколько хорошо Вы разобрались в результатах исследований и научных достижениях в онкологии.