Интервью с победителем совместного конкурса РакФонда и RUSSCO Марией Степановой

Мария Степанова – победитель совместного конкурса RUSSCO/РакФонда


В Санкт-Петербурге запускается второе исследование, поддержанное совместным грантом Российского общества клинической онкологии и Фонда поддержки научных исследований в онкологии. Его автор и победитель конкурса Мария Степанова, врач Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи, рассказала подробнее об исследовании и его значении для онкологических пациентов в России и мире.


– Мария, расскажите о том заболевании, изучением которого Вы занимаетесь.

Наше исследование посвящено раку легкого, который занимает одну из лидирующих позиций в онкологической заболеваемости и смертности. В 2012 году в мире было зарегистрировано около 1,8 миллиона новых случаев заболевания, что составляет около 13% от общего числа всех впервые выявленных злокачественных новообразований. Рак легкого явился причиной смерти у 1,6 миллиона пациентов (почти 20% от общего числа смертей от злокачественных новообразований). Аденокарцинома относится к наиболее частым вариантам немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). У европейцев от 15 до 20% аденокарцином легкого связаны с наличием активирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Открытие активирующих мутаций EGFR у пациентов с НМРЛ является одним из значимых достижений в онкологии за несколько последних десятилетий.


– Как это открытие было сделано и что это означало для пациентов?

До 90-х годов прошлого века системное лечение распространенного HMPЛ проводилось в виде монотерапии (то есть с использованием одного лекарственного препарата) производными платины. С внедрением препаратов нового поколения были начаты клинические исследования с применением комбинированных режимов. По данным крупного анализа результатов клинических исследований, использование химиотерапии позволило увеличить медиану выживаемости (период времени, который переживает половина пациентов в исследовании) с 4-6 до 8-10 месяцев.

Разработка следующего поколения лекарственной терапии – низкомолекулярных ингибиторов EGFR – оставалась бы достаточно заурядным событием в истории клинической онкологии, если бы не неожиданное открытие, сделанное в середине 2004 года. Оказалось, что ответ опухолей легкого на назначение ингибиторов EGFR в очень высокой степени коррелирует с присутствием ранее неизвестной мутации одной из частей рецептора. Предсказательная значимость мутации исключительно высока: присутствие данного события свидетельствует о более чем 90% вероятности выраженного ответа на лечение; напротив, при отсутствии данной мутации уменьшение опухоли наблюдается менее чем у 10% больных. 

Это означает, что при наличии определенного подтипа мутации EGFR появилась возможность использовать таргетные (нацеленные на опухолевые клетки) лекарственные препараты для лечения рака легкого. При сравнении зарегистрированная частота ответов на лечение в качестве терапии первой линии (то есть у пациентов, впервые ее получающих) составила от 50 до 80% при применении таргетных ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), в то время как при стандартной химиотерапии она не превышала 20%.


– Очевидно, что благодаря накопленным знаниям о заболевании, череде открытий и проведенных исследований постепенно улучшились результаты лечения части больных раком легкого.  При этом общая выживаемость при этом виде опухоли остается неудовлетворительной. Это значит, что еще не все проблемы решены?

К сожалению, у всех пациентов, несмотря на проводимое лечение развивается невосприимчивость к лекарственным препаратам (резистентность). Учеными было обнаружено много механизмов приобретенной резистентности. Наиболее тщательно был изучен вопрос вторичной мутации T790M. При использовании ингибиторов 1-го и 2-го поколений в 50% случаев она связана с ростом клона опухолевых клеток, несущего эту мутацию. Из-за изменения в рецепторе лечение перестает быть эффективным.  


– Что происходит с пациентами, которые перестали быть восприимчивыми к лечению лекарственными препаратами первой линии терапии из-за мутации T790M?

У них постепенно наблюдается прогрессирование заболевания. В этом случае в клинической практике используется ИТК 3-го поколения – осимертиниб, но и к нему может развиваться резистентность. Наиболее частым механизмом является появление уже другой мутации – C797S. Она и стала центральным объектом изучения в нашем исследовании.


– Чем разрабатываемый подход определения мутации отличается от других, уже существующих?

Разрабатываемый нами метод будет применяться для выявления мутации не в опухолевой ткани, полученной из легкого, а в периферической крови пациента. Идея жидкостной биопсии основана на выявлении молекул, продуцируемых опухолью, путём анализа циркулирующих опухолевых клеток, циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), микроРНК и экзосом – это различные элементы опухолевых клеток, которые можно обнаружить в крови. Информацию о молекулярной эволюции опухоли можно обнаружить по ДНК из опухолевых клеток.


–  Эти методы уже применяются в клинической практике или все еще остаются в стенах исследовательских лабораторий?

На основании результатов исследований цоДНК, международные экспертные сообщества NCCN (Национальная онкологическая сеть (США)) и ESMO (Европейское общество медицинской онкологии) уже включили в свои рекомендации метод жидкостной биопсии для определения механизма резистентности при прогрессировании рака легкого. Повторная биопсия опухоли на фоне прогрессирования заболевания позволяет выявить возможный альтернативный механизм развития резистентности при отрицательном результате определения мутации T790M, однако это сопряжено с рядом неудобств для пациента и не всегда можно выполнить.


– Чем будет отличаться Ваша работа от уже проведенных?

Дело в том, что существуют различные методы определения мутаций в опухолевой ДНК: более простой и доступный метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и более продвинутый метод секвенирования. В то время как оценка первичных активирующих мутаций, а также определение тактики лечения на основании наличия или отсутствия мутации Т790М в цоДНК широко распространены в нашей стране, определение мутаций, несущих резистентность к ИТК 3-го поколения к настоящему времени проводится в единичных центрах, имеющих доступ к оборудованию для проведения секвенирования следующего поколения.

Целью нашего проекта является разработка метода определения мутации С797S в цоДНК более доступным методом ПЦР (rtPCR), который позволит динамически оценивать эффект проводимого лечения ИТК 3-го поколения и своевременно обнаруживать возникновение прогрессирования заболевания.


– Какое значение результаты Вашего исследования будут иметь для пациентов, которые получают лечение ИТК 3-го поколения?

Это первый шаг для дальнейшей разработки диагностической системы, в случае ее успешного внедрения, пациентам для мониторинга эффективности лечения будет достаточно сдать кровь, а своевременное обнаружение причин резистентности позволит правильно определять дальнейшую тактику лечения этих пациентов. Использование ПЦР для обнаружения мутации сделает этот метод более доступным в различных клинических центрах в нашей стране.


– Какие у Вас дальнейшие области развития научных интересов? Есть ли уже планы проведения других исследований?

Пока в планах совместно с нашей группой изучить клиническое значение появления мутации в сыворотке крови, а также оценить связь с эффектом лечения. Развитие резистентности к ИТК 3-го поколения вследствие мутации C797S является не единственным механизмом, поэтому есть планы по расширению исследований молекулярных нарушений при раке легкого.