Глиобластома – чрезвычайно агрессивная злокачественная первичная опухоль головного мозга. Несмотря на развитие хирургических методик и адъювантной терапии, средняя выживаемость не превышает 12-18 мес.

Одним из перспективных направлений терапии рака является прецизионная активация сигнальных путей цитокина TRAIL –компонента иммунной системы, участвующего в иммунобиологическом надзоре за опухолями. TRAIL отслеживает и избирательно уничтожает опухолевые клетки путем апоптоза при связывании с рецепторами смерти, ключевым из которых является DR5. В ряде исследований была выявлена восприимчивость глиобластом к TRAIL- индуцированному апоптозу. Было обнаружено, что экспрессия рецептора DR5 является прогностическим фактором выживания пациентов с первичной глиобластомой и может считаться перспективной терапевтической мишенью.

В основе исследования лежит рациональный дизайн инновационных лекарственных препаратов для таргетного воздействия на ключевые молекулярные мишени, задействованные в патогенезе опухолевых заболеваний. Недавно мы разработали новый подход к терапии солидных васкуляризованных опухолей, основанный на двойном нацеливании на злокачественные клетки и опухолевую сосудистую сеть с помощью гибридного белка на основе DR5-селективного варианта TRAIL с антиангиогенными пептидами, специфично взаимодействующими с рецепторами VEGFR2 и интегрином αvβ3, подавляя неоангиогенез. Рецептор VEGFR2 является одной из основных мишеней для антиангиогенной терапии опухолей, поскольку его активация вызывает пролиферацию, миграцию и ангиогенез в солидных опухолях. Препарат бевацизумаб, ингибитор сигнального пути VEGF/VEGFR2, входит в схему лечения пациентов с глиобластомой. Интегрин αvβ3 также является известной мишенью для антиангиогенной терапии рака из-за его высокой экспрессии на злокачественных и опухолевых эндотелиальных клетках, но не на нормальных клетках. Таким образом, перекрестное ингибирование VEGFR2 и интегрина αvβ3 обеспечивает антиангиогенный эффект. Было показано, что активация проапоптотических молекулярных путей в опухолевых клетках при связывании с рецептором DR5 и ингибирование опухолевой сосудистой сети обеспечивает комплексное воздействие на опухоль и выраженный противоопухолевый и антиангиогенный эффект.

Идея проекта заключается в исследовании терапевтического потенциала препарата мультивалентного гибридного белка на основе цитокина TRAIL для адъювантного лечения глиобластомы за счет двойного воздействия на злокачественные клетки и сосудистое микроокружение опухоли, включая гемато-опухолевый барьер. Работу планируется выполнить на ортотопической (интракраниальной) ксенотрансплантной модели глиобластомы в иммунодефицитных мышах, которая является более релевантной, чем подкожная модель, поскольку лучше имитирует опухолевое микроокружение и учитывает наличие гемато-энцефалического барьера. В качестве препарата для сочетанной терапии будет использован алкилирующий химиопрепарат темозоломид, одобренный для адъювантной терапии глиобластомы.

Достигнутые в исследовании позитивные результаты откроют дорогу к полномасштабным доклиническим исследованиям мультивалентного гибридного белка TRAIL с перспективой перехода к клиническим исследованиям и созданию инновационного отечественного препарата для адъювантной терапии глиобластомы.