Победитель конкурса 2020-02 Яна Мангасарова

Мангасарова Яна Константиновна (НМИЦ гематологии Минздрава России)

Проект:    

Поиск диагностически значимых маркеров микросателлитной нестабильности при агрессивных лимфомах

Размер финансирования: 

822 000 рублей

Краткое описание:

Пациенты с первичной медиастинальной лимфомой – в основном молодые женщины (медиана возраста 30 лет). Стандартные схемы лечения не всегда эффективны, и в ситуациях, когда развивается рецидив (возобновление болезни), выбор терапии определяется только клиническим течением заболевания, а не молекулярно-генетическими особенностями опухоли. В настоящее время нет молекулярных маркеров, определяющих клиническое течение заболевания на момент верификации диагноза, а также предикторов ответа на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек.     

Микросателлитная нестабильность (MSI) является маркером недостаточности в системе репарации ДНК (MMR), и для ряда солидных опухолей выявление MSI – это прямое показание для выбора ингибиторов иммунных контрольных точек для лечения пациента. Традиционно для диагностики MSI в солидных опухолях используется набор из пяти маркеров мононуклеотидных микросателлитных повторов BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 и NR-27. Однако, наш опыт выявления микросателлитной нестабильности в материале агрессивных лимфом говорит о том, что именно эти маркеры при данной нозологии могут быть неинформативными. MSI в этих микросателлитных локусах выявляется крайне редко, до 5% всех случаев, и в половине из них новый аллель присутствует и в контрольном материале, возможно, характеризуя не опухоль, а генетические особенности пациента.

В наших пилотных исследованиях показано, что у больных с агрессивными лимфомами в 50% всех случаев выявляется другой вариант микросателлитной нестабильности – изменение длины тетрануклеотидных микросателлитов EMAST (Elevated Microsatellite Alteration at Selected Tetranucleotide repeats). Анализ микросателлитной нестабильности по тетрануклеотидным микросателлитам в сочетании с оценкой экспрессии антигенов-мишеней PD-L1, CTLA4, HLA-DR даст нам критерии отбора пациентов на проведение иммунохимиотерапии с включением ингибиторов иммунных контрольных точек.

На основании сочетания молекулярно-генетических и иммуногистохимических критериев для группы пациентов при развитии рецидива заболевания будет предложена адекватная терапия с включением ингибиторов иммунных контрольных точек. Реализация настоящего проекта может в дальнейшем способствовать значительному улучшению результатов лечения пациентов в дебюте заболевания, и в соответствии с полученными данными будут предприняты первые шаги к персонализированному лечению пациентов с первичной медиастинальной лимфомой.