Победитель конкурса 2019-01 Наталья Рисинская

Рисинская Наталья Владимировна (НМИЦ гематологии Минздрава России)

Проект:    

Потеря гетерозиготности в локусах коротких тандемных повторов (STR) опухолевой ДНК больных острым лимфобластным лейкозом как вероятный фактор неблагоприятного прогноза

Размер финансирования: 

250 000 рублей

Краткое описание:

Потеря гетерозиготности (ПГ) в опухолевой ДНК пациентов не входит в стандартный набор исследований, а в основном обнаруживается случайно при мониторинге химеризма (соотношения генетически различных клеток донора и реципиента) с помощью анализа STR-локусов у пациентов после трансплантации костного мозга при рецидиве (повторном возникновении) заболевания. Наши пилотные работы показали, что у больных с рецидивами и множественными рецидивами острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) потеря гетерозиготности обнаруживается чаще, чем у пациентов с другими онкогематологическими заболеваниями, и выявляется при рецидиве в тех же STR локусах, что и в  дебюте заболевания – это показал анализ ДНК из архивных материалов пациентов. Необходимо отметить, что часто потеря гетерозиготности происходит при установленном стандартными цитогенетическими методами нормальном кариотипе опухоли. Используя хромосомный микроматричный анализ (ХМА), мы показали, что на фоне нормального кариотипа эти опухолевые клетки несут однородительскую дисомию (ОРД) целого плеча или всей хромосомы. Согласно гипотезе Кнудсона, онкогенные свойства соматических мутаций могут проявляться в результате перехода мутаций в гемизиготную или гомозиготную форму. ОРД приводит не только к потере аллеля дикого типа, но также к удвоению мутантных аллелей с вероятным онкогенным потенциалом.

В настоящем исследовании мы предлагаем идентифицировать пациентов ОЛЛ с ПГ в бластных клетках в дебюте заболевания и сравнить результаты лечения этой группы относительно пациентов без установленной ПГ. Общепринято пациентов с нормальным кариотипом опухоли относить к группе промежуточного риска.

Мы полагаем, что ПГ в опухоли с нормальным кариотипом может быть неблагоприятным фактором, маркером ОРД, и этих пациентов, возможно, следует рассматривать как группу высокого риска. Мы планируем провести сравнительный анализ STR-профилей ДНК опухолевых и нормальных клеток в когорте из 100 пациентов, у которых de novo диагностирован ОЛЛ и которые проходят курс лечения в соответствии с рандомизированным протоколом «ALL-2016» в Национальном медицинском исследовательском центре гематологии (Москва, Россия). Для пациентов с идентифицированной ПГ и нормальным кариотипом опухоли, ХМА будет выполнен для подтверждения ОРД, определения границ областей ПГ и затронутых генов. Исходя из полученных ранее данных, мы ожидаем, что 15-20 пациентов с ПГ могут быть обнаружены во всей когорте. Для них, используя ХМА, мы идентифицируем точные генетические аномалии и гены, вовлеченные в области однородительской дисомии, делеций или дупликаций. Корреляция клинических параметров с генетическими аномалиями будет проверена с использованием многофакторного статистического анализа.

В соответствии с полученными данными будут разработаны клинические рекомендации для тестирования ПГ в дебюте ОЛЛ для стратификации пациентов по группам риска. На основании новых критериев для группы пациентов с ПГ будет предложена адекватная терапия, предполагающая трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, или современные инновационные подходы к терапии. Реализация настоящего проекта может в дальнейшем способствовать значительному улучшению результатов лечения пациентов с ОЛЛ de novo, которые чаще всего являются молодыми людьми (медиана возраста заболеваемости ОЛЛ среди взрослых составляет 30-35 лет).